Pirmo nocietinājumu būvju celšanas laiks nav zināms. Pēc 13. gadsimta pārbūves to nosauca par Jūras pili (latīņu: Castrum Maris). 16. gadsimta vidū Maltas ordenis pili pārbūvēja, nosaucot mūsdienu vārdā. 1565. gadā Maltas Lielā aplenkuma laikā pils kalpoja kā ordeņa galvenā mītne. Tā tika vēlreiz pārbūvēta 17. gadsimta beigās. No 1800. līdz 1979. gadam Santandželo fortā atradās britu bruņoties spēki, dažkārt forts tika juridiski klasificēts kā akmens fregate (stone frigate) HMS Egmont, vēlāk HMS St Angelo. Pils cieta Otrā pasaules kara laikā, tomēr pēc kara to atjaunoja. 1998. gadā daļu no pils atkal nodeva Maltas odeņa rīcībā.