Trešais Viljamsa kosmiskais lidojums SKS 21. ekspedīcijā kā lidojuma inženierim notika no 2009. gada 30. septembra līdz 2010. gada 18. martam, startējot un nolaižoties ar kosmosa kuģi Sojuz TMA-16. Viņš bija 22. ekspedīcijas komandieris.
Ceturto reizi kosmosā Džefrijs Viljamss devās 2016. gada martā ar kosmosa kuģi Sojuz TMA-20M. Starptautiskajā kosmosa stacijā 47. ekspedīcijā viņš bija lidojuma inženieris ujn 48. ekspedīcijas komandieris. Uz zemes atgriezās 2016. gada septembrī.