Savu karjeru iesācis kā televīzijas reklāmu režisors. 1986. gadā režisējis savu pirmo filmu Mala Noche. Viņa nākamā filma, krimināldrāma "Aptieku kovbojs" (1989), tika atzinīgi novērtēta no kritiķiem un vairākos kinofestivālos saņēma balvas par scenāriju. Viņa filma "Mans personīgais Aidaho" (My Own Private Idaho, 1991) tiek uzskatīta par vienu no labākajām 20. gadsimta LGBT filmām.[1] Veidojis arī satīrisko kriminālkomēdiju "Pāri līķiem" (1995) ar Nikolu Kidmenu galvenajā lomā. Drāma "Krietnais Vils Hantings" (1997) tika nominēta deviņām, savukārt biogrāfiskā filma "Milks" (2008) astoņām Amerikas Kinoakadēmijas balvām. Par abām filmām Van Sants tika nominēts arī "Labākā režisora" balvai.