Dzimis Džoplinā, Misūri, tomēr, tā kā tēvs ģimeni pameta un dzīvoja Kubā un Meksikā, Lengstons Hjūzs bērnību pavadīja pie vecāsmātes Kanzasā. 1919. gadā kādu laiku dzīvoja pie tēva Meksikā. Tā kā tēvs uzstāja, ka Lengstonam Hjūzam jāstudē tehniskas zinības, viņš devās uz Kolumbijas Universitāti, tomēr mācības viņu nesaistīja, un 1922. gadā viņš tās pameta.
Strādāja dažādus gadījuma darbus, rakstot dzeju, kādu laiku dzīvoja arī Parīzē, līdz 1926. gadā iestajās Linkolna Universitātē Pensilvānijā, kura ir vēsturiski senākā vēsturiskā melnādaino univerisitāte. 1929. gadā pabeidzis universitāti, gandrīz visu atlikušo mūžu dzīvoja Hārlemā.
Mūsdienās vairums pētnieku uzskata, ka Lengstons Hjūzs bijis gejs. Lengstons Hjūzs dažkārt atbalstīja kreisās un komunistiskās idejas, kaut arī, pēc visa spriežot, viņš nekad nav bijis kompartijas biedrs.
Miris 1967. gadā, kremēts, un viņa pelni ievietoti zem afrikāņu kosmogrammas Hārlemas Artura Šomburga Melnās kultūras pētniecības centra koridorā.