Trešo reizi kosmosā Paolo Nespoli devās 2017. gada jūlijā ar Krievijas kosmosa kuģi Sojuz MS-05. Bija SKS 52. un 53. ekspedīcijas lidojuma inženieris. Uz zemes viņš atgriezās 2017. gada decembrī.
2021. gada septembrī Nespoli paziņoja, ka viņš ārstējas no smadzeņu audzēja, kas tika konstatēts 2020. gada novembrī.