Rjazanska pirmais kosmiskais lidojums sākās 2013. gada septembrī startējot kosmosa kuģī Sojuz TMA-10M. Viņš bija Starptautiskās kosmosa stacijas (SKS) 37. un 38. ekspedīcijas lidojuma inženieris. Uz zemes viņš atgriezās 2014. gada martā.
Nākamajā dienā pēc nolaišanās Sergejs Rjazanskis sāka eksperimentu sēriju, kuras mērķis ir pārbaudīt kosmonautu spējas veikt dažādus uzdevumus pēc ilgstoša lidojuma nolaižoties uz planētas. 12. martā viņš centrifūgā veica vadāmas nolaišanās operācijas. 15. martā speciālā trenažierī Rjazanskis veica iziešanu skafandrā uz "citas planētas" virsmas.[1]
Otro reizi kosmosā Sergejs Rjazanskis devās 2017. gada jūlijā, esot kosmosa kuģa Sojuz MS-05 komandierim. Bija SKS 52. un 53. ekspedīcijas lidojuma inženieris. Uz zemes atgriezās 2017. gada decembrī.
Zvezda ārpusē uzstādīta platforma Jakor'; demontēts pagriežams rokturis. Noņemta eksperimentu iekārta Vyplesk un materiālu paraugu kasete SKK. Uzstādīta eksperimentu iekārta Seismoprognoz. Uzstādītas 2 kameras, bet, tā kā tās nedarbojās, tika demontētas.
Jauna skafandra Orlan-MKS izmēģināšana. Palaisti mazie pavadoņi Tomsk-TPU-120, Tanjusha JuZGU № 1, Tanjusha JuZGU № 1, TNS-0-2, TS530-Zerkalo. Veikti darbi pie Poisk moduļa, lai uzlabotu ārpuskuģa aktivitātes. Veikti eksperimenti, lai ar līmlentes palīdzību salabotu stacijas virsmas bojājumus. Veikts eksperiments, analizējot stacijas orientācijas dzinēju izmešu kaitīgo iedarbību.
