Mācījās jezuītu skolā, kur ieguva labu izglītību un studēja modernās valodas. Viņš netieši noliedza Bībeli un aizsāka zinātnisko pieeju.
Viņa izdotā "Enciklopēdija" sastāvēja no 35 sējumiem. Sākumā tā tika paredzēta kā angļu enciklopēdijas tiešs tulkojums franču valodā, taču ar laiku tas izveidojās par patstāvīgu darbu.
Didro šim darbam pieaicināja vairākus slavenus filozofus, kā arī uzraudzīja, lai enciklopēdija būtu rakstīta no zinātnes viedokļa. Paralēli darbam ar "Enciklopēdiju" viņš rakstīja oriģināldarbus "Vēstule aklajiem", "Mūķene", "Ramo brāļadēls" (Le Neveu de Rameau), "Dalambēra sapnis".