Viņš pirmais (1847. gadā) deva enerģijas nezūdamības likuma vispārīgo raksturu. Helmholcam ir izcili rezultāti termodinamikā; viņš pirmais to pielietoja ķīmisko procesu pētīšanā. Ar saviem darbiem par šķidrumu turbulento kustību Helmholcs lika hidrodinamikas un aerodinamikas pamatus. Vairākus nozīmīgus pētījumus viņš veica akustikas un elektromagnētisma nozarēs. Helmholcs attīstīja mūzikas fizikālo teoriju. Savos fizikālajos pētījumos viņš izmantoja oriģinālas un veiksmīgas matemātiskās metodes. Pamatojoties uz ideju par "maņu orgānu specifisko enerģiju", viņš postulēja, ka sajūtas nav reālo lietu attēli jeb kopijas, bet gan simboli, pieņemtas zīmes, "hieroglifi", kam nav nekādas līdzības ar objektīvi pastāvošajiem priekšmetiem (skat. t.s. hieroglifu teoriju).
Helmholcs veica arī vairākus nozīmīgus atklājumus fizioloģijā (izmērīja ātrumu, ar kādu kairinājums izplatās pa nervu šķiedru, veica pētījumus par maņu orgānu fizioloģiju, par telpas uztveres likumsakarībām u.c.).