Dzimis dižciltīgo ģimenē. Viņa pirmais skolotājs bija dzimtcilvēks. 10 gadu vecumā viņš iestājies Maskavas dižciltīgo institūtā, pēc diviem gadiem tika pārvests uz Carskoje Selo liceju, kur sāka rakstīt dzeju. Pēc liceja pabeigšanas dienējis Kara ministrijas kancelejā. 1848. gadā par lugu Запутанное дело viņš tika izsūtīts uz Vjatku. 1855. gada novembrī viņam atļāva atgriezties Pēterburgā. 1868. gadā kopā ar Nikolaju Ņekrasovu pārņēma žurnāla Otečestvennije Zapiski vadību. Pēc Ņekrasova nāves Saltikovs kļuva par žurnāla vadītāju. 1884. gada aprīlī žurnāla darbība tika aizliegta un Saltikovs-Ščedrins sāka rakstīt satīriskās pasakas.
1880. gadā publicētais Saltikova-Ščedrina romāns "Golovļovu kungi" ir viena no augstākajām krievu reālisma virsotnēm.[2]