Uzņēmējdarbību sācis derīgo izrakteņu ieguves jomā. Ir uzņēmumu grupas Renova direktoru padomes priekšsēdētājs. Darbojies naftas biznesā, ir viens no bijušajiem Tjumeņas naftas ieguves kompānijas TNK-BP līdzīpašniekiem. 2012. gadā, kad Rosneft pārpirka privāto naftas kompāniju, V. Vekselbergs kļuva par tobrīd bagātāko cilvēku Krievijā (18 miljardi dolāru pēc aģentūras Bloomberg vērtējuma), apsteidzot Ališeru Usmanovu. Veicis lielas investīcijas Soču Olimpisko spēļu organizācijā, galvenokārt, viesnīcās. Pēc Forbes datiem 2015. gadā V. Vekselbergs bija ceturtais bagātākais cilvēks Krievijā (14,2 miljardi dolāru).
Līdz ar investīcijām nekustamajos īpašumos citās vietās Eiropā, V. Vekselbergs nodarbojas ar uzņēmējdarbību arī Latvijā. 2014. gadā valsts pārpirka V. Vekselbergam piederošu kompāniju "Biroju centrs Ezerparks", kas bija īpašnieks ēkai Talejas ielā 1, kurā atrodas Valsts ieņēmumu dienests (līdz tam valsts ēku nomāja).[1]
