Pirms mūsu ēras vietā, kur atrodas Sjēna, atradās etrusku apmetne, kas vēlāk kļuva par romiešu pilsētu Sena Julia. Šī pilsēta iznīka, bet jauno Sjēnu, kas vēlāk uzplauka, dibināja Lombardijas karaļi. 12. gadsimtā tā kļuva par pašpārvaldes komūnu. Šajā laikā sākās saimnieciskā konkurence un teritoriālie konflikti ar kaimiņpilsētu Florenci, kas bija pret Vācijas ķeizariem, bet atbalstīja Romas pāvestu (gvelfi). Savukārt Sjēna kļuva par gibelīnu, gvelfu pretinieku, atbalsta punktu Toskānā. Sjēnieši sasniedza augstākos politiskos panākumus 1260. gada 4. septembrī, kad viņu armija Montaperti kaujā (Battaglia di Montaperti) sakāva florenciešus.
13. gadsimtā Sjēna kļuva par nozīmīgu banku pakalpojumu pilsētu, bet tomēr nespēja šajā jomā ilgstoši konkurēt ar Florenci. Vācijas ķeizaru ietekme uz Sjēnu samazinājās, kas deva iespēju Romas pāvestam noteikt ekonomiskas sankcijas pret Sjēnas gibelīnu tirgotājiem. Drīz pēc tam Sjēna nonāca gvelfu kontrolē un gibelīnu aristokrāti zaudēja varu pilsētā. 14. gadsimta sākumā, tāpat kā citas Itālijas pilsētas, Sjēna pārdzīvoja vairākus karus un badu, norisinājās strauja saimnieciskā lejupslīde. 1348. gadā pilsētā uzliesmoja Melnā nāve. Cīņa par varu starp dižciltīgajiem un tirgotājiem nespēja sniegt pilsētai iekšējo stabilitāti.
Kopš 16. gadsimta divas reizes gadā (2. jūlijā un 16. augustā) pilsētas centrālajā laukumā notiek Palio di Siena - zirgu skriešanās sacensības starp pilsētas kvartāliem. Kopš 2007. gada Sjēnā notiek riteņbraukšanas sacensību Strade Bianche finišs.