Pilsētu dibināja 1652. gadā kazaki Jurija Pohabova vadībā kā ziemas apmetnes vietu. Pilsēta attīstījās kā liels centrs tirdzniecībai ar Ķīnu.
1708. gadā Irkutsku iekļāva jaunizveidotās Sibīrijas guberņas sastāvā. 1724. gadā Irkutska kļuva par Irkutskas provinces centru, 1736. gadā to atdalīja no Sibīrijas guberņas un 1764. gadā izveidoja Irkutskas guberņu.
Pēc Dekabristu sacelšanās Irkutska bija viena no lielākajām dekabristu nometinājuma vietām. No 1822. gada Irkutska bija Austrumsibīrijas ģenerālgubernatūras centrs. Krievijas pilsoņu kara laikā Irkutska kādu laiku bija admirāļa Kolčaka galvenās mītnes vieta. 1920. gada 7. februārī šeit viņš tika sodīts ar nāvi.
Pilsētā atrodas liela aviorūpnīca "Irkut" (Иркут), kas ražo Su klases kaujas lidmašīnas, bet uz Angāras upes uzcelta Irkutskas HES.